Un estudio sobre las mutaciones del cáncer que causan resistencia a los fármacos ha descubierto que estas mutaciones se agrupan en cuatro categorías. Este avance podría ayudar a identificar dianas para el desarrollo de nuevos fármacos y terapias de segunda línea más eficaces contra el cáncer.
Los investigadores del Instituto Wellcome Sanger, del Instituto Europeo de Bioinformática del EMBL (EMBL-EBI) y de la plataforma de datos genéticos Open Targets utilizaron la edición genética CRISPR para cartografiar el panorama genético de la resistencia a fármacos en cánceres, enfocándose en los de colon, pulmón y sarcoma de Ewing.
Los tratamientos contra el cáncer buscan erradicarlo, pero las células tumorales mutan para volverse resistentes a las terapias, lo que representa uno de los principales desafíos para los pacientes. Cuando el cáncer se vuelve resistente al tratamiento inicial, se recurren a las llamadas terapias de segunda línea, cuyas opciones pueden ser limitadas. Comprender los cambios moleculares que causan esta resistencia y cómo abordarlos puede ayudar a descubrir nuevas alternativas y guiar las decisiones clínicas para mutaciones específicas.
Los métodos actuales para identificar las mutaciones resistentes a los fármacos requieren múltiples muestras de pacientes recogidas a lo largo del tiempo, lo que convierte el proceso en algo largo y complejo. Para obtener información a gran escala sobre las mutaciones del cáncer, el equipo empleó técnicas avanzadas de edición genética CRISPR y genómica unicelular para investigar el impacto de varios fármacos en líneas celulares de cáncer humano y modelos celulares organoides.
A través de la combinación de estas técnicas, los investigadores crearon un mapa que muestra la resistencia a los fármacos en diferentes tipos de cáncer, centrándose en los de colon, pulmón y sarcoma de Ewing. Este mapa revela más sobre los mecanismos de resistencia, identifica cambios en el ADN que podrían actuar como biomarcadores de tratamiento e indica terapias combinadas o de segunda línea prometedoras.
El estudio clasificó las mutaciones del cáncer en cuatro categorías distintas según el impacto del cambio en el ADN:
- Mutaciones de resistencia a fármacos: Cambios genéticos que disminuyen la eficacia del fármaco, como aquellos que impiden que el fármaco se una a su diana en la célula cancerosa.
- Mutaciones farmacológicas: Alteraciones que permiten a algunas células cancerosas utilizar el fármaco para crecer en lugar de ser destruidas. Esta investigación respalda el uso de periodos sin tratamiento, lo que podría ayudar a eliminar células cancerosas dependientes del fármaco.
- Mutaciones impulsoras: Cambios de ganancia de función que permiten a las células cancerosas activar vías de señalización alternativas para crecer, eludiendo la vía que el fármaco bloquea.
- Variantes sensibilizadoras a fármacos: Mutaciones que incrementan la sensibilidad del cáncer a ciertos tratamientos, sugiriendo que los pacientes con estas alteraciones podrían beneficiarse de fármacos específicos.
El estudio se centró en líneas celulares de cáncer de colon, pulmón y sarcoma de Ewing, ya que son propensos a desarrollar resistencias y tienen tratamientos de segunda línea limitados. El equipo utilizó diez fármacos contra el cáncer que actualmente se prescriben o están en fase de ensayo clínico, evaluando si alguno podría ser reutilizado o combinado para hacer frente a la resistencia.
Conocer mejor los cuatro tipos de alteraciones del ADN puede ayudar a tomar decisiones clínicas, explicar la falta de eficacia de ciertos tratamientos, apoyar la idea de vacaciones farmacológicas en determinados pacientes y contribuir al desarrollo de nuevas terapias. Además, estos hallazgos acelerarán la investigación de la nueva generación de inhibidores del cáncer, que podrían prevenir de manera más efectiva la resistencia a los fármacos, concluyen los autores.
